삼중 음성 유방암에 효과적인 메트포르민

 

삼중 음성 유방암에 효과적인 메트포르민
 
새로운 연구는 당뇨병 약물 메트포르민이 암 줄기 세포를 새로운 형태의 치료로 표적이 되기 쉽게 만드는 방식으로 변화시킨다는 것을 발견합니다.이 연구 결과는 특히 공격적인 삼중 음성 유방암을 치료하는데 도움이 될 수 있다.
 
삼중 음성 유방암은 유방암의 공격적인 형태이며 종종 진단을 받는 사람들에게 나쁜 전망을 초래합니다.대부분의 형태의 유방암은 성장과 확산을 위해 에스트로겐과 프로게스테론과 같은 호르몬에 의존합니다.

 

따라서 이러한 호르몬 수용체를 표적으로 삼는 것은 종종 성공적인 치료 방법을 제공한다.그러나 이러한보다 널리 퍼진 유방암과 달리 삼중 음성 암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2의 세 가지 호르몬 수용체가 모두 부족합니다.

 

그 결과, 의사들은 이러한 형태의 암을 표적으로 삼고 치료하기가 특히 어렵다는 것을 알게 된다. 삼중 음성 유방암은 모든 암의 약 12%를 차지하며 미국에서는 이러한 형태의 암이 백인 여성보다 흑인 여성에서 발생할 확률이 두 배 높습니다.최근의 연구에서, Trusted Source는 암 줄기세포를 3중 음성 유방암 치료의 잠재적인 표적으로 지적하고 있다.암줄기세포는 삼중음성 종양의 형성과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
 
연구원들은 이 세포들을 약화시키고 종양을 치료에 더 취약하게 만드는 방법을 찾았을지도 모른다.특히 영국 사우샘프턴 대학의 암세포생물학 독자인 제레미 블레이데스가 이끄는 연구팀은 당뇨병 치료제 메트포르민이 암줄기세포의 대사를 변화시켜 새로운 형태의 치료로 표적이 되기 쉽게 한다는 사실을 발견했다.

 

블레이데스와 동료들은 그들의 발견을 발암학 저널에 자세히 소개했다.새로운 접근법은 암세포를 76% 줄이다.일반적으로 유방암 줄기세포는 생존하고 번창하는데 필요한 에너지를 생산하기 위해 산소와 설탕(글루코스)에 의존한다.그러나, 심각한 환경 조건하에서,이 세포들은 산소보다 포도당에 더 의존하기 위해 신진 대사를 적응시킬 수 있습니다.

암 줄기 세포는 모든 세포와 마찬가지로 당분해 과정을 통해 포도당을 더 작은 에너지 덩어리로 분해할 수 있습니다.새로운 연구에서 Blaydes와 팀은 2 형 당뇨병 환자의 혈당 수치를 낮추는 약물인 metformin을 저용량으로 유방암 줄기 세포를 치료했습니다.
 
https://www.medicalnewstoday.com/articles/325601.php#3
Metformin은 Stat3을 표적화하여 삼중 음성 유방암에서 세포 성장을 억제하고 세포 자멸사를 유도합니다
 
"기저" 또는 "트리플 음성"(TN) 암이라고 불리는 뚜렷한 유방암 그룹은 기저 세포케라틴과 표피성장 인자 수용체를 모두 발현하지만 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 HER2를 발현하지 못하고 줄기와 같은 또는 중간엽 특징을 가지고 있다. 그들은 특히 공격적이며, 종종 화학 저항성이며, p53 돌연변이, IL-6 및 Stat3의 상향 조절을 합니다.
 
TN 세포는 항당뇨제인 metformin에 특히 민감하기 때문에 JAK2/Stat3 신호전달을 표적으로 할 수 있을 것으로 가정하였다. 메트포르민이 Stat3 발현과 활성화에 미치는 영향을 인간 TN 세포주 4개에서 조사하였다. 또한 Metformin의 효과는 Stat3의 안정적인 knockdown을 가진 선뿐만 아니라 구성적으로 활성인 (CA) Stat3의 강제 과발현을 가진 서브 라인에서도 연구되었다.
 
Metformin은 Tyr705와 Ser727에서 Stat3 활성화 (P-Stat3)를 억제하였고, 4개의 모세포주에서 downstream signaling을 억제하였다. CA-Stat3 transfection은 감소하는 반면, Stat3 knockdown은 증가하여 metformin이 성장 억제 및 세포 사멸 유도에 미치는 영향을 증가시켰다. Stat3 특이적 억제제는 메트포르민과 함께 세포 성장을 감소시키고 세포 사멸을 유도하는 데 시너지 효과를 보였다. mTOR 억제제는 metformin과의 상호작용을 유의미하게 나타내지 않았다.
 
요약하면, Stat3는 TN 암 세포에서 메트포르민 작용의 중요한 조절 인자이며, 임상 환경에서 메트포르민의 효능을 향상시킬 수 있는 가능성을 제공합니다.
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cc.11.2.18813
 
암줄기세포를 선택적으로 표적화하고 항암치료와 함께 암세포의 성장을 차단하는 메트포르민
 
암줄기세포 가설은 종양 내의 대부분의 암세포와 달리 암 줄기세포는 화학요법 약물에 저항하고 종양의 다양한 세포 유형을 재생성하여 질병의 재발을 유발할 수 있음을 시사한다. 따라서 암 줄기세포를 선택적으로 표적으로 하는 약물은 특히 화학요법과 함께 암 치료에 큰 가능성을 제공 한다.
 
여기서 우리는 당뇨병의 표준 약물인 메트포르민을 저용량으로 투여하면 세포의 변형을 억제하고 유전적으로 다른 4가지 유방암에서 암 줄기세포를 선택적으로 죽이는 것을 보여준다. 메트포르민과 잘 정의된 화학 요법 제제인 독소루비신의 조합은 암 줄기 세포와 비 줄기 암 세포를 배양하여 죽입니다. 또한,이 조합 요법은 종양 질량을 감소시키고 이종 이식 마우스 모델에서 약물 단독으로 재발을 훨씬 효과적으로 방지합니다.
 
메트포르민과 독소루비신을 함께 투여한 후 마우스는 적어도 2개월 동안 종양이 없는 것으로 보인다. 이러한 결과는 암 줄기세포 가설을 뒷받침하는 추가적인 증거를 제공하며, 유방암 환자의 치료를 개선하기 위해 메트포르민과 화학요법 약물의 조합을 사용하는 근거와 실험적인 근거를 제공한다.[Cancer Res 2009;69(19):7507-11]
 
https://cancerres.aacrjournals.org/content/69/19/7507.short
 
메트포르민은 중증 줄기세포 유사/ 클로 딘-로우 삼중 음성 유방암에서 전이 성장 인자 베타(TGF-β)를 감소시킴
 
중간엽 줄기 유사/클라우딘-로우(MSL/CL) 유방암은 매우 공격적이며, 상피-중간엽 전이(EMT), 면역조절 및 형질전환 성장인자-β(TGF-β) 유전자가 풍부하게 함유된 클라우딘(CLDN3/CLDN4/CLDN7)을 포함하는 저세포 부착 클러스터를 발현한다.
 
본 연구에서는 생체 내 및 시험관 내 방법을 이용하여 TGF-β의 발현 증가 및/또는 억제의 생물학적, 분자적, 예후적 영향을 조사하였다. 유방암 유전자 발현 데이터베이스를 이용하여, MSL/CL 유방암에서 TGF-β 유전자의 발현 증가와 증가가 가장 빈번하며, 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 확인하였다.
 
여러 MSL/CL 유방암 세포주를 이용하여 TGF-β가 세포 증식, 이동, 침윤 및 운동성에서 현저한 증가를 유도하는 반면, 이러한 효과는 TGF-β 수용체 I 및 항당뇨제 메트포르민에 대한 특정 억제제에 의해 단독 또는 조합으로 폐기 될 수 있음을 확인하였다. 우리 실험실의 이전 보고서에 따르면 TNBC는 메트포르민 치료에 매우 민감하다는 것을 보여준다.
 
기계적으로, metformin은 Smad2와 Smad3의 내인성 활성화를 차단하고, 전사적 및 병진적 수준에서 Smad2, Smad3, ID1의 TGF-β 매개 활성화를 억제합니다. 본 연구에서는 클라우딘-저급 환자에서 이러한 TGF-β 표적 유전자의 높은 발현이 예후 저하와 관련이 있는 임상 대리 마커로서 ID1과 ID3의 사용을 보고한다.
 
TGF-β가 종양 형성 및 면역 조절에 관여하는 것을 감안할 때, 직접 키나아제 억제제 또는 더 광범위하게 작용하는 억제제를 사용하는 이 경로의 차단은 MCL / CL TNBC 환자의 전암 및 전이 신호를 약화 시키거나 폐지할 수 있습니다.Metformin 치료는 TGF-β 매개 종양 발생과 관련된 종양 활성을 감소시키기 위한 지금까지 인식되지 않은 접근법일 수 있다
 
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15384101.2016.115243 
 
자료출처:https://cafe.naver.com/greeny0a9e/1601

 

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