폐암의 이해-06 : 폐암 전체의 표적항암제 요법
이전 자료들은 하기 링크를 클릭하시면 해당 페이지로 넘어 갑니다.
[폐암의 이해-01] 임상 과정의 이해 – “난 어느 임상과정에 참여할 수 있을까 ?”
[폐암의 이해-03] ALK 및 ROS1 변이 NSCLC 약물
[폐암의 이해-04] NSCLC에서 저분자 MET 저해제
[폐암의 이해-05] 세포독성항암제 vs. 표적항암제의 NSCLC 기본 치료 요법
[폐암의 이해-08] 약물 상호작용
현재 업데이트중이라서, 아직 올리지 못한 글이 있을 수 있으므로 양해바랍니다.
한양대학교 의과대학에서국내용 저널로 발표되고 있는, Hanyang Medical Review의 2014년도 저널 중에서, 폐암 관련된 부분이 매우 잘 정리가 되어있으며, 의대 교수님들이 작성한 Review 저널로, Review 저널이란, 새롭게 연구를 진행하여 결과를 발표하는 저널이아니라, 이전 자료를 토대로 결과를 통합하고, 나름의 의견을계시하는 저널로, 나름 관련 분야의 전문가들이 작성하는 저널이라서, 꽤유용하다고 판단되고, 아울러, 이넘의 귀차니즘으로, 면역요법제를 쓰기는 써야 할텐데, 이 면역 요법이 꽤 방대하고, 어려운 부분이라서, 쉽게 쓰기 위한 방책으로 관련 저널 내용을 옮겨다쓰면서, 제가 조사한 부분과 이해를 돕고자, 관련 [폐암의 이해 시리즈] 중에서 따오고, 추가하여 작성하였습니다.
말씀드린데로, 리뷰(Review) 관련 글이므로,각각의 약물에 대한 자세한 임상 사항이나, 자세한 내용은 각 관련 시리즈를 참조 하시기바랍니다. 또한, 중간 중간에, 환우분들의 이해를 돕고자, 어려울 수 있는 부분은 그냥 읽어 보시고, 그 내용의 중요 부분만, 박스처리 써 놓았으므로, 자세한 내용이 어려우시면, 박스안의 내용만 이해하시면 될 듯 합니다.
주된 내용은 안명주, 성균관대학교 의과대학 혈액종양내과 교수가 쓴 “폐암의 분자표적치료”과 박병배, 한양대학교 의과대학 내과학교실 혈액종양내과 교수의 동일저널에 기고한, “비소세포폐암의 세포독성 항암화학요법”을 기반 저널로 인용한 것으로, 원문이 국문인 관계로, 쉽게 이해하기 용이하기에 발췌하여 올립니다.
단, 전문가의 의견이다보니, 일반 환우분들이 이해하기 쬐금 어려운 부분이 있을지 몰라, 첨삭또는 가감을 하였습니다. 하기 내용은 한양대학교 의과대학에서 국내용 저널로 발표되고 있는, Hanyang Medical Review의 2014년도 34호, 37페이지 부분부터 수록 부분입니다. 이전 1세대 약제의 임상 결과가 있어서, 따로 찾기 보다는 그대로 인용하였습니다. “비소세포폐암의 세포독성항암화학요법” 부분은 08부 시리즈로 나누거나 추후 쓰도록하겠습니다.
1. 임상용어
임상 경험이 계시거나, 카페 활동을 많이 하신 환우분들께서는, 나름 임상용어에 대해 잘아시겠지만, 이 글을 첨으로 읽고 계시거나, 이제 병기 판정을받아, 임상용어에 대해 모르시는 분들을 위해서, 간략히 몇가지임상 용어를 설명하고 들어 가겠습니다. 보다 자세한 내용은 "[폐암의 이해-01] 임상 과정의 이해 – “난 어느 임상과정에 참여할 수 있을까 ?” 부분을 참조 하시면 됩니다.
항암제의 임상과정은 비항암제와는다소 차이가 있는데, 각 임상별로, 특징이 있습니다. 임상에서는 전체 이름(Full name)을 쓰기 보다는 대부분의 경우 영문 약어를 사용하므로, 이를 외워두시면 편리합니다.
1-1) 임상 과정관련 용어
• 임상 1상 (Phase I trial)
;전임상(동물 실험)에서 얻은 독성관련자료를 토대로, 실제 사람에게 투여될 유효용량과 독성용량을 측정하기 위한 임상과정. 항암제의 경우, 환자를 대상으로 하여, 간이 효력평가를 같이 실시하게 됩니다. EGFR 변이 3세대 약제인 아스트라제네카의 AZD9291의 경우 첫 용량이 20mg으로 시작하여, 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 160mg으로진행이 되었으며, 20mg 첫 용량부터 일부 환자에게 반응이 나타났습니다. 160mg에서는 용량제한독성(부작용으로 투여를 진행하지 못하는 용량)이 나타나 최대 용량인 80mg에서 임상 2상 용량인 Recommended Phase 2 Dose (RP2D), 즉임상 2상 추천용량이 설정되었습니다.
• 임상 2상 (Phase II trial)
;임상 2상의 경우, 임상 1상에서 확정된 “효력용량(RP2D)”으로, 약물의 적절한 효능을 검토하기 위한 임상입니다. 따라서, 임상 약물이 투여되지 않은 임상군으로 위약군(환자에게는 임상 시험약으로말하고, 실제 그 약을 투여하지 않는군, placebo라고함)과 비교 임상을 진행합니다. 단독 요법이 아닌 경우, 즉 병용요법군일 경우는, (임상약+1차요법제) vs (위약+1차요법제)와같은 방식으로 진행합니다. 만약 1차 기준 치료요법이 없거나, 적절한 약물이 없을 경우, 일단 임상 2상에서 약물 시판 승인을 주고, 임상 3상 시험의 경우는 시판 이후 지속적으로 진행합니다.
• 임상 3상 (Phase III trial)
;임상 3상의 경우, 임상 2상에서, 위약대비 효과가 입증되었을 경우, 실제 기존 치료 요법과 비교하여, 약물의 효능성을 입증하는 단계로, 임상 2상에서 효능은 입증되었으나,기존 요법 대비 효능이 월등하거나, 생존율 또는 생존 기간의 연장이 입증되어, 약물로써, 가치가 있음을 입증하는 임상입니다. 만약, 효능은 있으나, 기존요법제와 유사한 효능 결과가 도출 될 경우는 시판 승인이 되지 않거나, 또는 경제적으로 매우 낮은 약가로써, 환자의 경제적 부담을 적게 줄 수 있는 경우 (사실 요사이 신약은 거의 없습니다.)는 일부 승인되기도 합니다.
• 임상 표기시 1b 또는 Ib상 (2b 또는 IIb포함)의 의미
;약물은 시험약을 한 개만 복용하는 단독 임상과 여러 개여 약물을 동시 복용 또는 투약하는 병용요법으로 나뉩니다. 따라서, 이 부분을 임상 명칭에 표기하기 위한 방법으로, “1b”의 의미는 임상 1상으로 진행하는 병용요법을 의미합니다. 원래는 “1a”라는 의미는 임상1상의 단독요법이나, 편의상 “a”를 빼고 사용합니다. 임상 진행 방법상 병용요법용 약물이라도 단독요법에서의 부작용과 효력등을 검증하고, 병용임상을 진행함으로, 최초의 임상은 임상 1a상을 진행 후, 필요에 따라, 임상 1b상 또는 단독 요법 임상 2상과 병용요법 1상을 같이 진행하는 임상 1b/2상을 진행합니다. 종종 있는 경우로, 임상 공고시 종종 표기되는 내용입니다.
임상 단계의 경우, 자세한 부분 보다는 각각의 임상 단계가 의미하는 것만 아시면, 환자가 어떤 목적으로 임상 시험에 참여하게 될지 알 수 있으므로, 이 부분은 다소 이해를 하시는게 이해가 될 듯 합니다. |
• 무작위, 다중기관, 이중맹검의 뜻
;임상 시험 공고시에 나오는 말로, 무작위(randomized),다중기관(Multi-center), 이중맹검(double-blind)이란말이 있습니다. 이는 환자 상태와는 다른 말로, 시험 기법에따른 방법입니다.
(1)무작위(randomized); 임상 시험에서,환자 배정을 말 그대로, 무작위로 진행한다는 의미로, 만약임상 2상에서 위약대조군(위약군, placebo)과 비교 임상을 할 때, 환자 배정을 임의로 진행하는방법입니다.
(2)다중기관(Multi-center); 말 그대로,임상 시험을 한곳의 병원에서 진행하는 것이 아니라, 여러 임상 센터(병원)에서 진행한다는 의미입니다.
(3)이중맹검(double-blind); 맹검이란,영어의 blind[블라인드]라는 말처럼, 또는 창문에 가리는 블라인드처럼 눈을 가린다는 뜻으로, 어떤 임상시험군에 속하는 모르게 한다는 의미입니다. 만약 예를 들어, EGFR변이 약물인 AZD9291의 임상 2상에서, 이중맹검법으로 진행이 되면, 한 개의 임상군은 효력용량으로 투여받는군이 되며, 한 개군은 위약을 투여받는 군이 될텐데, 이때환자에게 알려주지 않고, 배정하는 방법입니다. 환자에게만알려주지 않을 경우, 그냥 “맹검”, 환자와 담당의사에게도 알려주지 않는 “이중맹검”이 있습니다. 이중맹검일 때는, 투약시의사도 모르기 때문에, 환자와 담당의가 모르므로, 이중맹검이라는 말을 씁니다. 따라서, 임상시험 참여시, 상기 용어에 대해 이해하시고, 임상 시험에 참여를 하시게 되면, 혹여라도 임상 2상에 참여 하였는데, “효과가 없었습니다”란 말을 하시기 전에 본인이 위약 대조군에 포함 되었을지 한번쯤 생각을 해 보셔야 합니다.
• 위약대조군(위약군, placebo)을 왜 쓸까 ?
;이전에, 환자에게 실제 약물인 아닌, 비타민과같은 약물을 관련 질환에 대한 약물로, 환자에게 고지한 후 임상을 진행하였을 경우, 종종 실제 약물과 같은 효과를 나타내었습니다. 실제 약물이 아닌데도말이죠…이를 위약효과(placebo effect [플라시보이펙트])라고 불리는 효과인데, 실제 임상 이후 시판시 의사에게 효과적인 효과를 검증하기 위해서는 반드시 빠져야 할 효과 였습니다.
따라서, 이러한, 부분을 고려하여, 환자에게는 모두 실제 약물이 투여되는 것처럼 이야기를 하고, 실제는 위약 대조군을 넣고 있습니다. 이를 위약 대조군 또는 위약군이라고 부르며, 이때 환자가 모르게하도록 맹검법을 쓰는 겁니다. 종종 알려주고 하는 경우가 있는데, 이를 공개(open-label) 시험이라고 합니다. 단, 맹검이 아닐때도 쓰기 때문에 전체 문장과 임상 시험 단계를 보시고 판단하셔야 합니다.
• IPASS, EURTAC 이건 또 뭐야 ?
;임상 결과 또는 임상 고지 시험 때 나오는 말로, 간단히 이야기 하자면, 환자나 의사에게 이해를 쉽게 하기 위한 또는 개발사에서 임상을 보다 용이하게 홍보(?)하기 위한 약물 각각의 임상 이름입니다. 이레사의 임상명중 하나인IPASS(아이패스)의 경우 “Iressa Pan-ASia Study”에서 온 말로, 직역하자면, “이레사의 아시아 지역 전체 임상연구” 정도로해석될 수 있는 영문 이니셜에서 한글자씩 따온 말입니다.
EURTAC의 경우는 타세바(얼로티닙)의 임상 시험명중 하나로, “European RandomizedTrial of TarcevaVersus Chemotherapy”에서 따온 말입니다. 이 말도, “타세바와 기존 세포독성 항암제의 유럽에서, 무작위 비교 임상시험”이란 영어 글자에서 따온 말이 되겠습니다.
자세히 보다는 그냥, 임상 시험의 이름이라고만 아시면 될 듯 합니다. |
1-2) 임상 결과관련 용어
; 또한, 임상 결과를 볼 때 나오는 용어중에서, 반응율(Response Rate, RR)과 무진행 생존기간(Progress Free survival, PFS)등이 있습니다. 이는각각의 약물 반응과 더불어 보셔야 합니다. 따라서, 완전관해, 부분관해, 안정병변, 진행병변의 용어 설명이 필요합니다.
• 완전관해(Completed Response, CR)
;“완전반응”으로도 불리우며, 초기 항암약물 투여전과 비교하여, 종양이 완전 사라진 상태를 의미하며, 단, 종양을 측정할 수 있는 검정 방법으로 완치 되었다는 의미이므로, 실제완전히 사라진 유전학적 관해와는 다소 차이가 있습니다. 따라서, 실제완치 상태를 알기 위하여, 보통 5년내 재발기간과 더불어봅니다. 5년내에 재발이 없을 경우, 완치 상태로 봅니다.
• 부분관해(Partial Response, PR)
;“부분반응”으로도 불리우며, 초기 항암약물 투여전과 비교하여, 종양이 30%이상 작아진 상태를의미합니다.
• 안정병변(Stable Disease, SD)
;초기 항암 약물 투여전과 비교하여, 종양이30%미만으로 작아지거나, 20%미만으로 커진 상태를 의미합니다.
• 진행병변(Progress Disease, PD)
;초기 항암 약물 투여전과 비교하여, 종양이20%이상으로 커진 상태를 의미합니다.
의학적 용어설명이므로 하기와 같이 이해를 하시면 편할 듯 합니다. * 완전관해 (CR) à 완치 * 부분관해 (PR) à 암이 줄었다 * 안정병변 (SD) à 나아지지도, 나빠지지도 않은 상태 à 지금이랑 비슷하다. * 진행병변 (PD) à 나빠졌다. |
자, 이제 이를 바탕으로 약물의 효능 부분을 이야기 할 수 있게 되었습니다.
• 반응율 (ResponseRate, RR)
; 약물의 임상 효능을 직접적으로 알 수 있는 말로, 말끝의 “율 (rate)”이라는 말은 백분율(%)로 표시가 된다는 의미입니다. 이 반응율은 약물 투여 후 나아지는 정도를 가리킨다고 생각하시면 편할 듯합니다. 따라서, 이 반응율에 포함되는 부분은 [완전관해(CR) 환자 수의 비율(%)+ 부분관해(PR) 환자 수의 비율(%)]의 합산 비율입니다. 아래에 설명한 질병조 절율과는 차이가 있으며, 실제예는 하기에 설명하겠습니다. 아울러 종종, 객관적 반응율(Objective Response Rate, ORR)이라는 말이 나오는데, 이는 반응율을 알기 위해서, 무작정 오랜 기간 임상을 진행 할 수 없기에, 일정 기간 동안, 예를 들어 6개월 또는 1년기간에서, 환자의 상태를 측정하는 용어입니다. RR과 ORR은 단순하게는 같다고 보시면 되니깐, 어렵게 생각하지 마십시요. (실제로는 다른 내용입니다. 정의된 내용은 사전에 정의된 최소한의 기간동안, 사전에 정의된 양이상의 종양 감소를 보인 환자의 비율을 말합니다.)
• 질병 조절율 (Disease Control Rate, DCR)
; 약물에 의해, 더 이상 나빠지지 않는 비율을 의미합니다. 따라서, 상기 [반응율(%) + 안정병변 환자의 비율(%)]의 비율을 의미합니다. 종종 반응율이 낮은 경우 질병 조절율(DCR)로 발표하는 자료들이있습니다. 잘못 아시면, 반응율로 착각 할 수 있으니, 이 부분은 잘 보셔야 합니다.
• 무진행 생존기간 (Progress Free Survival, PFS)
; 반응율과 전체생존율과 더불어, 임상 효능을 평가하는 자료입니다. 일반적으로 중앙값 무진행 생존기간(median PFS)라는 말로도쓰이며, 그냥 PFS로도 사용됩니다. 약물투여 후 진행병변(PD) 또는 사망에 이르는 시간으로 주로 몇개월등으로 표시됩니다. 즉, 질병 조절율에 들어가는 환자가 나빠지는 기간으로, 약물 투여 후 전체 환자의 50%가 암이 커지는데까지 걸리는 평균기간으로 이해 하시면 편하실 껍니다. 반응율에서 말하는 완전관해, 부분관해 또는 안정병변의 비율이 아니라, 전체 환자들중에서 50%에 해당하는 환자가 종양이 커지는 기간입니다.
한가지 알아 두실 점은, 이 무진행 생존기간(PFS)의 증가와 전체 생존율인 OS가 동일하지 않다는 것입니다. 다소 증가는 있을 수 있으나, 무진행 생존기간이 유의깊게 증가가 되었다고 해서, 전체 생존율이 드라마틱하게 증가가 없을 수도 있다는 의미입니다. 이번에 승인된 2세대 EGFR 변이 약물인 아파티닙의 경우, 비소세포폐암 표적치료제 중 최초이자 유일하게 화학요법 대비 전체생존(Overall Survival)을 개선시켰다는 점이 특징이였습니다. EGFR변이 환자에 대한 임상 시험인 LUX-Lung 3과 6의 임상 결과, 아파티닙 투여군(419명)의 전체생존 기간은 27.3개월이였으며, 반면에 화학요법 치료군(212명)은 24.3개월이였습니다. 전체생존 기간에서 3개월은 연구자에게 결코 짧지 않은 기간입니다. (환우분께는 짧은 기간이지만요) 대부분 말기에 발견되는 폐암 환자에게 의미 있는 연구결과라는 것이죠. 기존 표적항암제들이 전체 생존을 유의미하게 늘리지 못한 것이 이를 방증한다고 할 수 있습니다.
만약, 약물의 반응성이 좋아서, 중앙값 무진행 생존기간(median PFS 또는 mPFS)이 측정되지 않는 경우도 있는데, 이때에는 측정기간에 대한 연장을 통하여, 재산정하는 경우도 있습니다. 아마 임상 결과에서 PFS 표시란에, Not reached (NR)이란 말이 있다면, 이렇게 생각하시면 될 듯 합니다. 아울러, 임상시험에서 전체 생존율의 경우 매우 오랜 시간이 걸릴 수 있으므로 1차 연구 종결시점 (Primary Endpoint)이라는 말을 써서, 중간임상 결과에 대해 발표 할 때 가장 많이 쓰는 자료로 활용됩니다.
• 전체 생존기간 (Overall Survival)
; 말 그대로, 약물 투여 시점부터, 사망에 이르기까지의 기간으로, 약물의 효능을 나타내는 중요 자료입니다. 다만, 임상 참여 환자 전체의 시간을 측정하기에는 오랜 시간이 걸리므로, 중앙값 생존기간 (median OS 또는 mOS)으로 주로 나타내며, 전체 환자 중 50%의 환자가 사망하기까지의 기간을 나타냅니다.
• 임상 결과에 대한 해석 방법 예제
; 만약 폐암 신약인 PDS-0601이란 신약임상 2상을 진행한다고 상상해 보겠습니다.
임상 시험명은 “EGFR변이를 갖는 비소세포성폐암 환자에 대한, 다기관, 무작위 배정, PDS-0601, 60mg 캡슐의 1일 1회 경구투여에 대한 이중맹검 임상 2상 시험”이라고 하겠습니다. 그렇다면, 전 아마 이렇게 임상 시험 개시판에 올릴 껍니다.
제품명 | PDS-0601 |
제약사 | 환우회 |
약리기전 | EGFR 변이 3세대 약물 |
식약청 공고일 | 2014년 6월 25일 |
시험제목 | EGFR변이를 갖는 비소세포성폐암 환자에 대한, 다기관, 무작위 배정, PDS-0601, 60mg 캡슐의 1일 1회 경구투여에 대한 이중맹검 임상 2상 시험 |
시험기관 | 서울대학교병원 연대세브란스병원 서울 성모병원 서울 아산병원 |
시험단계 | 임상 2상 |
이후 일정 시간이 지난뒤, "이 PDS-0601 약물에 대한 임상 결과가 나왔습니다"라고 하면서 결과를 올릴껍니다. (상기 임상 시험 공고에서는, 국내의 경우 각 환자의 참여 기준을 알 수 없습니다. 따라서, 이때에는 해당 임상센터에 문의를 해 보시거나, 미국 식약청의 임상승인 결과를 알려주는 www.clinicaltrials.gov에 해당 임상이 어떤 임상인지 아시면, 자세한 임상 참여 환자의 기준이 있습니다.)
자. 결과를 보시면 해당 임상은 각각 104명이 참여하는 임상입니다 (대조 약물은 위약 대조군이 포함되어 있습니다.라고 가정합니다.). 그런데, 임상 결과는 종종 100명으로 줄어드는 결과들이 많습니다. 이유가 있습니다. 바로, 사망 또는 약물에 기인된 독성으로 인하여, 더이상 약물 투여를 할 수 없어, 해당 임상 결과 처리시, 제외되기 때문입니다. 이때에 임상 결과는 대부분 2번에 걸쳐 나오게 됩니다. 중간 결과라는 1차 연구 종결시점 (Primary Endpoint)과 최종 연구 결과인 2차 연구 종결시점 (Secondary Endpoint)입니다. 1차 연구 종결시점의 결과는 주로, 무진행 생존기간인 PFS를 명시하거나, 또는 반응율이 포함되기도 하고, 2차 연구 종결시점의 결과는 주로, 전체 생존기간인 OS가 포함됩니다.
PDS-0601의 경우, 각각 100명에 대한 18개월 동안의 임상 결과를 발표하였다고 치면, 완전관해인 CR 환자가 9명, 부분관해인 PR 환자가 60명, 안정병변인 SD 환자가 30명, 진행병변 환자가 1명이라고 치고, 중앙값 무진행 생존기간은 17.5개월, 중앙값 전체 생존기간 OS는 도달하지 못했다는 결과가 나왔으며, 대조 물질인 위약 대조군의 경우, 안정병변인 SD 환자가 25명, 진행병변 환자가 70명이며, PFS는 8.5개월, OS는 10.5개월로 나타났다고 하겠습니다. 그러면 저는 아마 이렇게 쓸껍니다.
<PDS-0601 vs 위약 대조군 임상 2상 결과>
임상 2상 시험 | PDS-0601 | 위약 대조군 |
참여 환자 (n) | 100명 | 100명 |
목적 반응율 (ORR) | (CR, 9명 + PR, 60명) = 69% | 0% |
질병 조절율 (DCR) | (ORR+ SD, 30명) = 99% | SD, 25명 = 25% |
중앙값 무진행 생존기간 (mPFS) | 17.5 개월 | 8.5 개월 |
전체 생존 기간 (mOS) | NR | 10.5 개월 |
자, 상기 표가 이해가 되셨나요 ? 물론, 임상이란 것은, 이 임상 반응만 고려해야 되는 것이 아니라, 독성 결과인 부작용에 대한 결과도 봐야 하겠지만, 아무튼 결과는이렇게 표시 할 껍니다. 이정도면 매우, 매우 좋은 약입니다. “피디에스”님 약이라 좋겠죠???....^^;;
의학적 용어설명이므로 하기와 같이 이해를 하시면 편할 듯 합니다. * 반응율 (RR) à임상 참여 환자 중 좋아지는 사람의 비율 * 질병조절율 (DCR) à 임상 참여 환자 중 좋아지거나 나빠지지 않는 사람의 비율 * 무진행 생존기간 (PFS) à 임상 참여 환자 중 나빠지는데까지 걸리는 평균기간 * 전체 생존기간 (OS) à 임상 참여 환자 중 사망까지 이르는 평균기간 |
1-3) 치료 요법 순위 및 세대별 약물의 정의.
; 임상 결과를 이야기 할 때 종종 나오는 이야기가 비소세포성 폐암에 대한 임상 진행시에, 1차 표준 약제인 백금기반 항암제를 포함하는 2제요법이라는 말을합니다. 아울러, 임상 시험 약물은 EGFR 변이 2세대 약제라는 표현을 자주합니다.
• 비소세포성 폐암(NSCLC)의 1차표준 요법이란 ?
; 1차 표준 요법이란, 항암 치료요법은 비항암 치료 요법에 비하여, 사람이 살고 죽고 할 수 있는 부분이기 때문에, 여러 데이터를 종합하여, 가장 적절한 요법, 통계화된 요법으로 치료하도록 하고 있습니다. 따라서, 의사 맘데로 치료를 할 수 있는 것이 아니라, 표준화된 약물 요법을 따르도록 지시하고 있는 것이지요…
암종마다 다르지만, 폐암의 경우는 발병율도 높고, 오랫동안 연구해온 암종이기 때문에 다양한 치료요법이 있습니다. 간암의 경우는 넥사바라고 하는 약물 1종만이 치료요법이기 때문에, 접근해 볼 방법이 거의 없습니다. 1차치료 요법은 NSCLC로 판정이 되었을 경우, 아래의 1차 치료 요법 중 담당의의 경험과 발암 원이, 경제적 요인등에 따라처방을 받도록 되어 있는 기준 요법입니다.
따라서, 항암화학요법은 1차 치료제가 우선 순위이며, 이중에서 치료를 받아야 하고, 1차 치료제에 반응이 없거나, 병기가 진행이 된다면, 2차 치료요법, 3차 치료요법 또는 보조요법등으로 내려가게 됩니다.
말그데로, 기준이 되는 치료 방법으로 이해하시면 편합니다. |
• EGFR 변이에서 각 세대별 약물이란 ?
; 현재, 다른 변이는 아직 아니지만,EGFR 변이 또는 ALK 변이에서는 각 세대별 약물이 존재합니다. 영어로 소위 1세대(Firstgeneration 또는 1st generation) 약물, 2세대(Second generation 또는 2nd generation) 약물, 3세대(Third generation 또는 3rd generation) 약물이라고 말하지요. 이것은 새롭게 나온 약은 4세대, 5세대 이렇게 그냥 부르는 것이 아닌, 각 세대별 약물의 특징을 나타내는 표현입니다. EGFR 변이 약물의 경우는 현재 3세대 약물이 개발중이며, ALK 융합변이 약물의 경우는 2세대 약물이 승인되었습니다.
<EGFR변이 약물의세대별 기준>
세대 | 특 징 | 대표 해당 약물 (상태, 개발사) |
1세대 | EGFR 엑손 19번 결손 또는 L858R 변이 관련 억제 | 이레사 (승인, 아스트라제네카) 타세바 (승인, 로슈/OSI 공동개발) |
2세대 | EGFR 엑손 19번 결손 또는 L858R 변이, T790M 변이 관련 억제 / pan-Her 약물 | 지오트립 (승인, 베링거인겔하임) 다코밉티닙 (임상 3상, 화이자) |
3세대 | EGFR 엑손 19번 결손 또는 L858R 변이, 획득 내성 T790M 변이 관련 억제 / 야성 EGFR의 비억제 약물 | AZD9291 (임상 2상, 아스트라제네카) CO-1686 (임상 2상, 클로비스) EGF816 (임상 1/2상, 노바티스) |
상기는 EGFR 변이 약물의 세대별 약물의 기준입니다. 간략히 추가하자면, EGFR은 원래 대표적 이름이 Her 라는 이름이고, 이 Her라는 이름의 키나아제는 4가지 아형(subtype)이 있습니다. Her-1(EGFR), Her-2, Her-3, Her-4가 있으며, 1세대 약물의 경우는 거의 EGFR의 정상형 (다른말로, 야성형, wild type)과EGFR 변이인 L858R 변이를 저해합니다. 타세바는 Her-2까지입니다. 2세대 약물의 경우는 특징이 pan-Her 저해제인데, 여기서 “pan-“이란 의미는 “모두 즉 all”이란 의미로, 정상형 EGFR, 변이형 EGFR, Her-2, Her-4를 모두 저해한다는 의미입니다. Her-3의 경우 키나아제영역이 없어, 저해 할 수 없습니다. 3세대의 경우, 2세대 약물의 부작용이 주로 정상형 EGFR을 저해함으로 야기되어, 이 정상형을 저해하지 않는 특징을 갖고 있습니다. 따라서, 새롭게 나왔다고, 무조건 4세대, 5세대가 아닌 각 세대별 특징이 있는 약물들인 것입니다.
ALK변이의 경우, 크리조티닙(상품명; 잴코리)의 경우, 1세대 ALK 변이 약물이며, 2세대의 경우, 1세대 약물의 내성으로 야기되는 점 돌연변이 (point mutation)을 억제하는 기전으로, 세리티닙(LDK378)이 포함되며, 현재 ALK 변이 관련 약물로 임상을 진행하는 약제들이 대부분 2세대 계열로 보고 있습니다.
헉헉….여기까지도, A4용지로 9장분량이네요…..쩝…..그럼 원래 설명하려고 했던 부분에 대해서설명을 드리도록 하겠습니다. (또, 삼천포로 빠지기 시작해서리…)
2. 상피세포성장인자수용체(EGFR)을 표적으로 하는 표적치료제
2-1) EGFR 티로신키나아제 저해제 (tyrosine kinase inhibitors, TKI)
EGFR은 비소세포폐암(NSCLC)의 약 50-80%에서 과발현(over-ｅxpression)하며, 과발현이 있는 경우 예후가 불량합니다. EGFR은 EGF이나 TGF 등 리간드(ligand)와 결합하게 되면 동형(homo) 또는 이형이합체(heterodimerization)이되어 그 하위의 신호전달체계(signal pathway)를 활성화시켜 PI3K/AKT/mTOR 경로 및 RAS/ RAF/MEK/MAPK 경로를 통하여 세포성장에 관여하게 됩니다. 자세한 EGFR 변이 약리기전에 대한 설명은“[폐암의 이해-02] 세대별 EGFR 약물의 약리기전” 부분을 참조하시기 바랍니다.
EGFR 티로신-카나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitor,TKI)는 EGFR의 세포내 영역(intracellular domain)의 티로신-카나아제(tyrosinekinase)에 선택적으로 결합하여 ATP(adenosine triphosphate)가 결합하는 것을 억제함으로써 하위 신호경로를 차단하게 됩니다. EGFR TKI는 매우 작은 분자로 이루어져 있으며 경구투여(알약복용)가 가능합니다.
현재까지 가장 많이 알려진약제로는 게페티닙(gefitinib), 얼로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib) 및 다코밉티닙(dacomitinib) 등이 있습니다. 가장 먼저 개발된 게페티닙(이레사, 아스트라제네카 개발)을 이용한 2상 임상인 IDEAL I/II 연구(다국적 임상에서 붙히는 임상 명칭)에서 이레사 250 mg/1일 또는 500 mg/1일 단일약제로서 과거에 치료받았던 비소세포폐암 환자에서 약 10-18%의 반응률을 보여 당시 획기적인 약제로서 인정을 받아 바로 FDA(미국 식약청)에 승인을 받아 사용하게 되었습니다.
<최초의 경구투여 EGFR 변이 약제인 이레사>
흥미로운 사실은 반응이 좋은 환자들이 주로 아시아, 여성, 비흡연자, 선암환자군이었다는 것입니다. 이러한 긍정적인 결과를 토대로 기존의 항암치료인 백금항암제 기반 2제요법(platinum doublet)과의 병합요법을 통해 생존기간의향상을 도모하기 위한 3상 연구가 진행되었으나 모두 좋은 결과를 얻지 못하였습니다. 이레사의 경우 ISEL 연구를 통해 과거에 치료를 받았던 비소세포폐암환자를 대상으로 지지요법을 한 위약군(placebo) 환자군과 이레사을 비교한 3상 연구로 1,692명의 환자가 두 군에 배정되어 치료를 받았으나, 2상 결과와는 달리 이레사로 치료를 받은 군에서의 생존율이 향상되지 않았습니다. (이후 아시아인에게서, 추가 실시된 임상에서, 유의성을 입증하여, 국내에서는 EGFR 변이 1차표준약물에 포함됩니다. 미국에서는 제외되어 있습니다.)
반면 얼로티닙(타세바, 로슈/OSI 개발)도 기존의 항암 치료인 백금항암제 기반 2제요법과의 병합요법을 비교한 바 생존율의 향상을 검증하지 못하였으나, 위약군과 타세바 단독(150 mg)과 비교한 3상 연구인 BR.21에서 6.7개월 대 4.7개월로 의미있는 생존율의 향상을 보여 미국에서는 타세바만 사용되고 이레사은 판매가 중지되었습니다.
<미국에서EGFR변이 1차 약물인 타세바>
그러나, 2004년에 EGFR 유전자 변이가 발견되고 이 유전자 변이가 있는환자들에서 이레사에 대한 반응률이 매우 높게 나타나는 사실이 두 개의 다른 실험실에서 밝혀졌고, EGFR 유전자중 엑손(exon) 19번 결손 (deletion)과 엑손 21의 L858R의 유전자 변이가 EGFR TKI에 민감도가 있는 돌연변이로 알려지게 되었습니다. 더구나 흥미로운 사실은 EGFR 유전자 돌연변이는 주로 아시아, 선암, 비흡연자(100개 이하/평생), 여성들에서 약 40-60%까지 보고되어, ID-EAL에서 관찰되었던 약제효과에 대한 임상적 특성을 이해하게 되는 계기가 되었습니다.
이후 EGFR 유전자 돌연변이가 있는 환자들로만 대상으로 이레사나 타세바를 사용한 2상 임상연구에서 거의 모든 연구에서 반응률(RR)은 60-80%까지 보고되었고, 무진행기간(PFS)도 약 10개월 정도로 보고 되었습니다.
이러한 연구결과를 바탕으로, 비흡연자 또는 경흡연자(15년 이상 금연 또는 10갑/1년), 선암을 대상으로 기존의 항암제인 카보플라틴(carboplatin)/파크리탁셀(paclitaxel)과 이레사 단독을 비교하는 IPASS 3상 연구가 진행되는데, 이 연구에서 1,217명의 아시아 비소세포폐암 환자가 연구에 참여하게 되었고, 1차 목표인 무진행기간에서 HR=0.74 (95% CI, 0.65-0.85)로 의미있는 향상을 보였습니다.
더욱 중요한 점은 이 연구에서약 30% 이상의 환자에서 폐조직을 얻어 EGFR 유전자 돌연변이를 검사하여 각 군에서의 치료성적을 비교하였는데, EGFR 돌연변이 양성인 환자군의 경우 반응률이 이레사군과 항암치료군을 비교하여 72% 대 40%, 무진행기간이 9.5개월 대 6.3개월로 이레사군이 의미있게 향상된 반면, EGFR 유전자가 음성의 경우는 무진행기간이 1.5개월 대 5.5개월로 오히려 이레사군에서 불량하게 나타났다는 점입니다. 이 연구를 통해 EGFR 유전자 돌연변이가 이레사의 치료의 반응률 및 무진행기간을 증가시키는 예측인자임을 증명하였다는 것입니다.
<이레사의 EGFR 변이 상관성 정리> * EGFR 변이 양성 무진행생존 기간 : 9.5개월 (투여군) vs. 6.3개월 (비투여군) * EGFR 변이 음성 무진행생존 기간 : 1.5개월 (투여군) vs. 5.5개월 (비투여군) |
약제 독성면에서도 혈액학적독성이 이레사군에서 의미있게 낮았고, 대신 약제로 인한 피부발진, 설사, 피부건조증 등이 이레사군에서 빈도가 많이 나타났으며, 또한 삶의질(Qualityof Life, QOL) 측면에서도 항암제 사용한 군에 비하여 이레사를 투여한 군에서 여러 측면에서 향상됨을 보여 주었습니다. 우리나라에서도 같은 디자인으로 이레사와 젬스타빈/시스플라틴과의 비교연구(FIRST-signal)를 하였고, 거의 동일한 결과를 보여 주었으며, 이후 EGFR 유전자 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 이레사 또는 타세바를 백금항암제 기반 2제요법과 비교한 3상 연구가 진행되어 역시 동일한 결과를 보였습니다.
최근에는 2세대 EGFR 저해제인 아파티닙(afatinib,지오트립) (40 mg)을 시스플라틴/알림타 또는 시스플라틴/젬스타빈과 비교한 연구에서도 반응률 및 무진행기간에서 모두 EGFR TKI가 의미있게 연장되었습니다. 그러나 모든 연구에서 생존율의 차이를 보이지 않아 이는 항암제군에서 추후에 EGFR TKI를 cross-over하여 구제요법으로 사용한 것으로 이해되고 있습니다 (표 1. 참조). 이러한 연구를 통하여 표적치료제를 이용한 임상연구에서 “생물표지자(biomarker)”의 중요성에 대해 다시 한 번 이해하게 된 계기가 되었습니다. 일련의 연구들을 통해 현재 EGFR TKI인게페티닙(gefitinib), 얼로티닙(erlotinib) 및 아파티닙(afatinib)은 EGFR 유전자 돌연변이가 있는 환자들에게 1차 치료제로 인정받았고 현재 임상에서 사용되고 있습니다.
<표 1. EGFR 저해제와 1차표준요법의 세포독성 항암제와 무작위 임상 결과 비교>
임상명 | 환자수 | 환자상태 | 임상 비교연구 | RR (%) 1) | PFS (m) 2) | OS (m) 3) |
IPASS (아시아) | 1,217 | 선암 / 비흡연자 | 이레사 4) vs. (카보플라틴+파크리탁셀) | EGFR변이 71.2% vs 47.3% | EGFR 변이 9.5 m vs 6.3 m | 18.8 m vs 17.4 m |
First-SIGNAL (한국) | 313 | 선암 / 비흡연자 | 이레사 4) vs. (시스플라틴+젬스타빈) | EGFR변이 84.6% vs 37.5% | EGFR 변이 | (NS) 7) |
WJOG (일본) | 177 | EGFR변이 | 이레사 4) vs. (시스플라틴+도세탁셀) | 62.1 vs 32.2% | 9.2 m vs 6.3 m | 36 m vs 39 m |
NEJ (일본) | 230 | EGFR변이 | 이레사 4) vs. (카보플라틴+파크리탁셀) | 73.7% vs 30.7% | 10.8 m vs 5.4 m | 27.7 m vs 26.6 m |
OPTIMA (중국) | 154 | EGFR변이 | 타세바 5) vs. (카보플라틴+ 젬스타빈) | 83% vs 36% | 13.1 m vs 4.6 m | (NS) 7) |
EURTAC (유럽) | 174 | EGFR변이 | 타세바 5) vs. (백금기반 2제병용요법) | 58% vs 15% | 9.7 m vs 5.2 m | (NS) 7) 22.9 m vs 20.8 m |
LUX-Lung 3 (아시아/유럽/북미) | 345 | EGFR변이 | 지오트립 6) vs. (시스플라틴+알림타) | 60.8% vs 22.1% | 11.1 m vs 6.9 m | (NR) 8) |
LUX-Lung 6 (중국) | 364 | EGFR변이 | 지오트립 6) vs. (시스플라틴+젬스타빈) | 67% vs 23% | 11.0 m vs 5.6 m | (NR) 8) |
1)RR; 반응율(Response Rate) / 2) PFS; 무진행 생존기간(Prgress Free Survival) / 3) OS; 전체생존기간(OverallSurvival) /4) 이레사; Iressa, 성분명-게페티닙(gefetinib) / 5) 타세바; Tarceva, 성분명-얼로티닙(erlotinib) / 6) 지오트립; Gilotrif, 성분명-아파티닙(afatinib) /7) NS; no significance (불충분한 데이터) / 8) NR; Not reached yet (아직데이터를 처리하기 위한, 지점에 도달하지 못함) /* 기간에서 m은 month (개월)
그러나, EGFR 저해제를 사용하는 거의 대부분의 환자들은 약 10-14개월 후에 병이 진행되며, 여러가지 이유를 약제내성(약물내성)으로 설명하고 있습니다. 현재까지 여러 내성기전이 있으나, T790M 유전자의 돌연변이가 약 50% 이상에서 나타나며, 그 외에도 c-Met 증폭(amplification)이 약 10%, PIK3CA 변이(mutation),HER2 증폭(amplification) 및 epithelial mesenchymal transition (EMT) 등도 관여하여, 일부 환자에서는 소세포폐암(SCLC)으로의 전환도 발견되고 있습니다.
<최초의 EGFR변이2세대 약물인 지오트립, 단, 현재 1차 요법제임을 명심>
이러한 약제 내성을 극복하기 위해 개발된 2차 EGFR TKI 인 아파티닙이나 다코밉티닙의 역할은 확실치 않으며 아파티닙/세툭시맙(cetuximab, 얼비툭스)의 복합 치료 시 약 35%에서 반응률을 보이고 있습니다. (EMT는 설명에서 제외하겠습니다…이것만 설명하는데 또 몇장이 들어가서…..손가락이 슬슬 아파옵니다…그저 내성의 원인 중 하나라고 아시면되겠습니다.)
종종 말씀드렸던, 세계적인 학회인 2014년 미국 임상암학회(ASCO)에서 이번 아파티닙에 대한 발표 자료를 보시면, 앞에서 말씀드린데로, 1차 EGFR 변이 약제를 사용 후 생긴 내성환자 중 T790M 변이 환자가 아니라, 원래부터 T790M 변이 갖는 환자를 수용하였습니다. 이런 1차 요법제 이후 내성인 획득 내 T790M (acquired T790M)과 구별하기 위하여, 영문으로는 naïve T790M으로 표기합니다. 발표된 내용은 아파티닙에 대한 두 가지 3상 임상연구(LUX-Lung 3, LUX-Lung 6)를 통합 분석한 결과입니다.
상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 변이가 있는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상연구 결과, 아파티닙 투여군(419명)의 전체생존 기간은 27.3개월이었으며, 반면에 화학요법 치료군(212명)은 24.3개월이였습니다. 특히 가장 흔한 EGFR 변이 중 ‘엑손 19 결실’ 환자에게서 더 효과적이였습니다. 아파티닙 투여군(236명)의 전체 생존은 31.7개월, 화학요법 치료군(119명)은 20.7개월이였으며, 전체생존을 1년 가까이 연장한 것 입니다.
이날 임상 결과를 발표한 대만국립대병원 제임스 지신 양 교수는 “1차 치료제 가운데 유일하게 전체생존을 유의미하게 연장했다는 점에서 상당히 고무적“이라며 “아파티닙은 가장 흔하게 나타나는 변이가 확인된 환자에게 표준치료 요법으로 추천된다”고 말했습니다. 특히 “아파티닙 효과는 폐암 환자에게 생명을 연장해 주는 기회를 제공할 것“이라고 덧붙였습니다. 학회에 참석한 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수도 “폐암 환자의 전체생존이 31개월이라는 것은 굉장히 긴 기간”이라며 “엑손 19결실 환자에겐 1차 치료부터 (아파티닙을) 적용하는 것이 바람직하다”고 해석했습니다.
둘째로 차단 효과가 강력하다고합니다 (반대로, 관련 약리기전 관련 부작용인 피부 발진은 더 심한걸로 알고 있습니다.). 기본적으로 표적항암제는 EGFR 활성화 과정에서 ATP가 붙는 자리에 대신 달라붙어 활성을 억제하는데, 기존 표적항암제는 이 자리에 붙었다 떨어졌다를 반복하면서 신호전달체계가 활성화되는 것을 막지만, 아파티닙은 일단 붙으면 소멸될 때까지 떨어지지 않습니다 (비가역적 저해제란 약학적 용어의 해석입니다.)
그러나 최근에는 3세대 EGF TKI가 개발되어 있으며 이 약제는 기존의 약제와는 달리 EGFR 및 T790M 돌연변이를 표적으로 하지만 야생형(wild type)의 EGFR은 억제하지 않기 때문에. 이로 인한 피부독성이나 위장관 독성이 거의 없다는 장점을 갖고 있습니다. 대표적으로 CO-1686(클로비스), AZD9291(아스트라제네카), EGF816(노바티스)등이 개발되어 있고, 현재 초기 임상시험 중이며 일부 환자에서 매우 좋은 반응을 보여 향후 그 결과가 주목되고 있습니다.
상기 EGFR 변이 약제의 경우 이전 자료를 참조 하시기 바랍니다. 간략히 1세대 약물 (L858R변이) à 이레사, 타세바 2세대 약물 (L858R변이 + naïve T790M 변이) à 지오트립 3세대 약물 (acquired T790M 변이) à AZD9291 |
2) EGFR 항체약물 (monoclonalantibody)
세툭시맙(Cetuximab, 상품명; 얼비툭스)은 EGFR을 표적으로 하는 키메릭(chimeric, 신화에 나오는 반인반수의 괴물, 즉, 인간과 동물의 단백질 조합한 항체) 단일클론항체로서 이미 진행성 대장암이나 두경부암에서 치료제로 인정되고 있는 약제입니다. 전자에서도 언급 하였듯이 비소세포폐암에서 EGFR 발현이 약 80%까지 보고되어 세툭시맙이 비소세포폐암의 치료제로서 연구가 되어 왔다. 가장 대규모는 3상 연구의 플렉스(FLEX,다국적임상의 임상명칭)로서 1,125명의 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로, 1차 요법으로 백금항암제기반 (platinum) / 비노렐빈 (vinorelbine)과 백금항암제/ 비노렐빈 /세툭시맙을 비교하는 연구입니다.
세툭시맙은 400 mg loading 후에 250 mg 매주 주사하였고, 6주기가 끝난 이후는 유지요법으로 세툭시맙을 매주 주사 하였습니다. 이 연구에서 약 6주의 생존기간의 연장이 되어 통계학적으로는 의미가 있었으며(p=0.044, 통계적 유의성, <0.05이하이면, 통계적 유의성이 있다는 의미) 반응률도 세툭시맙군에서 36% 대 29%로 의미있게 높았으나, 세툭시맙군에서 피부 발진, 열성-호중구감소증, 설사, 주사 시 부작용 등 독성면에서 빈도가 높았다고 합니다.
첫 치료 3주 이내에 피부발진을 경험한 환자들에게서 생존기간이 15개월 대 8.8개월로 증가되어 피부발진이 일종의 표지자로 여겨지고 있다. 또한 후향 연구에서 폐암조직에서의 EGFR 발현이 높았던 환자에서 생존기간이 의미있게 길었다고 보고되어 EGFR 발현이 표지자로서 역할을 할 것이라고 주장하고 있다. 그러나 같은 연구 디자인으로 시행한 BMS-99 연구에서는 비노렐빈/시스플라틴대신 카보플라틴/파크리탁셀을 비교군으로 연구를 하였으나 생존율의 향상을 보이지 않고 있어서, 아직까지 비소세포폐암에서의 세툭시맙에 대한 역할에 대해서는 부정적이며 미국이나 유럽에서 1차 치료제로서 인정받지 못하고 있습니다.(표 2. 참조).
<표 2. 세툭시맙 1차표준요법의 세포독성 항암제와 무작위 임상 결과 비교>
임상명 | 환자수 | 임상 비교연구 | PFS (m) 2) | OS (m) 3) |
FLEX | 1,225 | 시스플라틴/비노렐빈(×6주기) +/- 세툭시맙 (유지요법 세툭시맙) | 4.8 m vs 4.8 m | 11.3 m vs 10.1 m |
BMS099 | 676 | 카보플라틴/파크리탁셀(×6주기) +/- 세툭시맙 (유지요법 세툭시맙) | 4.4 m vs 4.2 m | 9.7 m vs 8.4 m |
*기간에서 m은 month (개월)
세툭시맙의 경우 EGFR 변이 관련의 경우 약효가 떨어져 1차 요법제가 아님 |
3. ALK 융합변이(translocation) 및 ALK 억제제
2007년도에 비소세포폐암 환자에서 2번 염색체에 위치한 EML4(엑손 1-13)과 ALK유전자(엑손 20-29)가 융합(translocation)되는 EML4-ALK 융합변이가 일본의 Mano 등에 의해 밝혀졌으며, EML4-ALK 융합변이는 동물실험에서 EGFR 유전자 돌연변이와 같은 “종양유전자(oncogene)”로 알려져 있습니다.
<ALK 융합변이는 EGFR의 점돌연변이와는 다소 다른 약리기전을 갖고 있습니다.>
EML4-ALK는 비소세포폐암의 약 2-7%에서 발견되며 특히 비흡연자 및 주로 선암에서 빈도가 높게 나타납니다. 거의 같은 시기에 크리조닙(crizotinib)은 처음에 c-Met 억제제로 개발된 약제이나 실제 ALK 억제효과도 매우 탁월합니다. (관련 후일담은 이전 자료를 참조 하십시요)
세포주 실험에서 EML4-ALK가 있는 세포주에서 이 약제에 세포독성을 보였고 1상 임상시험을 하는 중 일부 환자에서 매우 높은 반응을 보였고 이들 환자가 EML4-ALK가 있음이 밝혀졌습니다. 이 후로는 fluorescence in situ hybridization(FISH) 를 이용하여 약 3,000명 이상의 환자로부터 스크리닝을 하여 ALK 융합변이가 있는 환자만을 선별하여 연구를 시행한 바. 82명의 과거 많은 항암치료에 실패한 환자의 1상 연구에서 놀라운 반응률(57%)과 6개월 무진행기간(72%)을 보여 주었습니다. 이후 더 많은 환자들 대상으로 한 결과 무진행기간(PFS)이 9.7개월이고 12개월 생존율(OS)은 74.8%로 나왔고, 이런 결과를 바탕으로 크리조티닙은 2011년 FDA에 가속심사 대상 승인(accelerated approval)을 받게 되었습니다.
<최초의ALK 변이 약물인 잴코리, 원래 c-Met 저해제로개발 되었다>
이는 약이 개발되고 약 4년 내에 승인을 받은 실례로 EGFR TKI와 비교하면 가장 빠르게 승인을 받은 약제입니다. 그 이유는 결국 과학적 검증이 된 적절한 종양 표지자(biomarker)가 있고 이러한 종양 표지자를 억제하는 약리기전을 갖고 있기 때문입니다. 이후 ALK 융합변이가 있는 비소세포폐암 환자를 대상으로 2차 요법으로 크리조티닙과 알림타(pemetrexed) 또는 도세탁셀(docetaxel)과 비교하는 3상 연구에서도 무진행기간은 7.7개월 대 3.0개월로 의미있는 차이를 보였으며 반응률에서도 65.3% 대 19%로 역시 항암제에 비해 우수한 성적을 나타내었습니다.
부작용이나 삶의 질에서도역시 크리조티닙이 우수한 것으로 나타났고, 현재 1차 요법으로서시스플라틴/알림타와 크리조티닙 단독을 비교하는 3상 연구인 PROFILE 1014가 진행 중에 있습니다.
크리조티닙도 역시 EGFR TKI와 마찬가지로 약 10개월 정도의 무진행기간 후에 약제내성으로 인하여 병이 진행됩니다. 그러나 EGFR 유전자와는 달리 문지기점 돌연변이(gatekeeper mutation)보다는 ALK 증폭(amplification), 다른 부분의 ALK 변이(mutation), K-Ras, EGFR 등 매우 다양한 내성기전을 보이고 있습니다. 이를 극복하기 위한 2세대 ALK억제제인 LDK378(세리티닙, 상품명; 자이카디아, Zykadia, 승인), CH5424802, AP26113 등이 이미 개발되어 있으며 조기 임상연구에서 크리조티닙에 저항성이 있는 환자에서도 높은 반응률을 보고하고 있어 이들 연구의 결과가 주목됩니다.
<2세대ALK 변이 약물인 자이카디아, 잴코리로 야기되는 점 돌연변이에 효과적이다.>
보다 자세한 부분은 “[폐암의이해-05] ALK 및 ROS1 변이 NSCLC 약물”의 부분을 참조 하십시요…
ALK 융합변이 약물의 경우 1세대 (ALK 융합변이) à 크리조티닙 2세대 (크리조티닙 내성의 점 돌연변이) à 세리티닙 (LDK378), 뇌전이 부분 포함 |
4. ROS1 translocation 및 ROS1 억제제
ROS1은 인슐린 수용체군 (insulin receptor family)의 일종으로 수용체 키나아제 (receptor tyrosine kinase)로서 역시 이합체(dimerization)에 의해 PI3K/AKT/mTOR 및 RAS/RAF/MEK 신호전달경로를 통해 세포내 성장을 유도합니다. (ROS의 full name을 아시는 분은 알려 주십시요…단 R.O.S인 reaction oxygen species 아니니 이거라고말하지 말아 주십시요….T.T)
ROS1 융합변이는 이미 뇌암, 담도암 등 다른 암에서 알려져 있었으나, 비소세포폐암에서의 ROS1 융합변이가 Rikova 등에 의해 처음으로 세포주 및 환자의 암 조직에서 발견되었으며, 여러 가지 종류의 파트너 단백질과 융합변이를 형성하게 됩니다. 이 역시 동물실험에서 종양유전자로 작용함이 밝혀졌고, 비소세포폐암에서는 약 1-2%에서 발견된다고 합니다. 흥미로운 사실은 ROS1 유전자는 ALK 유전자와 유사성(homology)가 있어 크리조티닙이 ROS1 융합변이가 있는 세포주에서도 매우 높은 세포독성을 보여 주고 있습니다. 크리조티닙 임상연구에서 ROS1 융합변이가 있는 환자를 등록하도록 연구계획서가 변경되어 이후 진행된 ROS1 융합변이가 있는 환자 20명을 대상으로하였을 때, 50%의 높은 반응률이 보여 주었습니다. 전자 언급된 2세대 ALK 억제제도 ROS1 에 효과가 있을 것으로 추측되며 활발한 임상연구가 진행 중에 있습니다.보다 자세한 부분은 “[폐암의이해-05] ALK 및 ROS1 변이 NSCLC 약물”의 부분을 참조 하십시요…
ROS1 융합변이 약물의 경우 구조적 유사성으로, ALK 약물과 유사 |
5. RET fusion 및 RET 억제제
RET 융합변이의 경우는 우리나라에서 처음으로 비소세포폐암 환자에서 transcriptome을 통해 KIF5B-RET 융합변이(fusion)이 있음을 밝혀냈고 그 이후에 여러 연구 기관에서 다양한 RET 융합변이의 종류(fusion partener)를 보고하고 있습니다.
RET 융합변이도 비소세포폐암에서 약 1-2%의 빈도로 발견되고 있으며 종양유전자로 여겨지고 있어 이를 억제하는 약제들이 개발되고 있습니다. 반데타닙(vandetanib, 상품명; 카프렐사, 원래는 폐암 약물이였고,EGFR과 혈관내페세포성장인자 수용체인 VEGFR을 동시 저해하는 약물로, 작티마로 불렸다가, 폐암 임상 철회 후 수질성 갑상선암에 승인되었습니다.) 카보자티닙(cabozantinib, 역시 VEGFR 약물로 보는 다중 키나아제 저해제), 포나티닙(ponatinib, 3세대 만성골수성 백혈병 치료제로 다중 키나아제 저해제), 레바티닙(lenvatinib) 등이 현재 임상연구 중이며 카보자티닙의 경우 일부 환자에서 반응을 보고하고 있습니다. RET 저해제의 경우, 선택적 RET 저해제보다, RET을 포함하는 다중키나아제 저해제(Multi-tyrosine kinases Inhibitor, MTKi)입니다.
선택적 저해제 보다는 다른 타겟을 저해하면서 RET까지 저해하는 다중 키나아제 저해제 계열 약물로, 주로VEGFR 저해제 약물이 이 계열 약물입니다. |
6. c-Met 억제제
c-Met은 hepatocyte growth factor (HGF)를 리간드로 하여 역시 같은 방식으로 하위 신호전달을 하게 된다. 비소세포폐암에서 c-met의 역할은 이미 잘 알려져 있으며 과발현될 경우 예후가 불량합니다. 고로 다양한 방법으로 c-met을 억제하고자 HGF antibody(AMG-102), met antibody (MetMab), c-met TKI (cabozantinib, forentinib,tivantinib) 등이 개발되어 있습니다. 2차 요법으로서 Erlotinib과 erlotinib + metMab (15 mg/kg ivq 3 wk)을 비교한 무작위 2상 임상 연구에서 전체 환자를 대상으로 한 분석에서는 무진행기간이나 생존기간에서 차이를 보이지 않았습니다. 그러나 면역 화학염색(immunohistochemistry)검사에서 met 발현이 높았던 환자들에서는 무진행기간이나 생존율이 높게 결과가 나와 이를 바탕으로 3상 연구가 진행중입니다.
c-Met 라이로신키나아제 저해제(TKI)의 일종인 티바티닙(tivantinib)을 이용한 얼로티닙 +/- 티바티닙 임상 2상 연구에서 비교적 고무적인 결과가 나왔으나 최근 3상 연구에서는중간분석에서 그 효과가 입증되지 못하여 연구가 종료되었습니다. “[폐암의 이해-03] NSCLC에서 저분자 MET 저해제의임상 결과 정리” 부분을 참조 하식 바랍니다.
폐암의 종양 유전자 분류법에 포함되긴 하나, 요사이는 진짜 종양 억제 타겟 단백질인지 의구심이 가는 타겟입니다. 현재 적절하거나, 효과적인 약물은 없으나, 아스트라제네카에서, 볼리티닙(volitinib)을 새롭게 연구중에 있어서, 완전 포기하는 부분은 아닌 듯 보입니다. |
7. FGFR1 증폭(amplification) 및 억제제
그동안 편평세포성(SCC) 폐암에서의 종양을 유발하는 단백질(oncogenic driver)는 거의 밝혀진 바 없었으나 최근 차세대 시퀀싱 기술(next generation sequencing) 등유전체 기술이 발전함에 따라 몇 가지 종양 유발 유전자(driver gene)들이 밝혀졌으며, 그 중 하나가 FGFR1 증폭(amplification)으로 편평세포폐암의 약 20%의 환자에서 발견되며 불량한 예후와도 연관이 있는 것으로 알려져 있습니다.
FGFR1를 표적으로 하는 약제로서 FGFR1-4를 억제하는 BGJ398(노바티스) 및FGFR, VEGF, PDGF를 억제하는 도비티닙(Dovitinib) 등이 임상연구를 진행중입니다. 지난 주(6월 둘째주) 발표된 자료에서, 화이자의 CDK저해제인 팔보시클립과 아스트라제네카의 FGFR 저해제인 “AZD-4547”의병용 연구 계획이 발표되어 주목 됩니다. 이 임상명은 Lung-MAP(Lung cancer MAster Protocol; ClinicalTrials.gov Identifier NCT02154490)으로, 폐암에 대한 표적 항암제의 병용임상으로 진행되는데, 관련 소식이더 입수되는데로, 업로드 하겠습니다.
FGFR의 경우, 아직 좀 더 임상적 결과를 두고 봐야 하겠지만, 새로운 약물 타겟으로 편평세포성 폐암의 주요 타겟 단백질이 될 수 있을 듯 합니다. AZD4547과 BGJ398이 중요 FGFR 기전 약물입니다. |
8. 신호전달경로 차단제
; 이 부분은 폐암에서 가장 많은 부분을 차지하는 K-RAS 변이 계열약물로, 사실 따로 설명 드려야 하는 부분입니다. 이것만몇십장짜리 부분입니다. 따라서, 이번 부분에서는 자세한 설명을제외하겠지만, RAS 변이를 갖는 분들에게는 중요한 부분입니다. 저널에실린 부분을 거의 그대로 실었습니다.
더 많이 알고 싶은 분들이 계실텐데, 조금만 참아 주십시요…..이 부분만 쓰면 [폐암의 이해] 시리즈가 일단, 완료됩니다. 개인적으로 가장 잘 안다고 생각하는 부분인데, 어떻게풀어서 써야 할지 막막하네요…
8-1) K-Ras 변이 억제재
; K-Ras는 주로 흡연과 관련된 선암에서 약 20-30% 유전자돌연변이가 발견되며 폐암에서 가장 먼저 발견된 유전자 변이로서 동양에서는 서양보다 그 빈도가 낮아 약 10% 이내에서 발견됩니다. 현재까지 K-Ras을 억제하려는 많은 노력이있어 왔으나, 단백질의 구조적인 부분으로 인하여, 현재까지도 뚜렷한 효과를 보인 약제는 없는 실정입니다.
그러나 최근 MEK 저해제인 셀루메티닙(selumetinib, AZD6244, 아스트라제네카)(75mg, 1일 2회 복용)을 도세탁셀과 병합하여 도세탁셀 단독요법과 비교한 임상연구에서 반응률에서 의미있는 차이가 났으며 무진행기간은 5.3개월 vs. 2.1 개월 (p=0.01)이였습니다. 생존율에서도 통계적인 의미는 없으나 9.4개월 vs. 5.2개월로 비교적 고무적인 결과를 보였습니다. 최근에는 MEK 저해제와 PI3K 저해제 및 다양한 표적항암제와의 병용요법으로동시에 사용하는 임상연구가 진행중에 있습니다.
<B-RAF 변이 흑색종 약물로 승인 받은 MEK 저해제인 메키니스트, 현재 셀루메티보다 더 유명함>
8-2) B-Raf 변이 억제재
; B-Raf는 주로 악성 흑색종(melanoma)의 약 50%에서 돌연변이가 나타나나 비소세포폐암에서는 약 1%에서만 나타나는 드문 변이입니다. 악성 흑색종에서 매우 우수한 반응률을 보인 약제인 베뮤라페닙(vemurafenib, 상품명; 젤보라프)와 다브라페닙(dabrafenib, 상품명; 타핀라)등이 임상연구 중이며 일부 환자에서 매우 좋은 반응을 보이고 있습니다만 이 계열의 경우 알려진 내성이 벌써 있어, 향후 개발 동향을 다시 한번 봐야 할 듯 합니다. 내성기전은 흑색종과 유사합니다.
<B-RAF 변이 흑색종 약물로 승인 받은젤보라프(로슈)와 타핀라(GSKà노바티스)>
8-3) PI3K 변이 억제재
; PI3K는 신호전달 경로에서 가장 중심적인 위치를 차지하고 있고 과거로부터 많은 약제들(BEZ235, BKM120, XL765, GDC0941)이 개발되어 임상연구 중이나 PIK3CA 돌연변이, PTEN loss 등과의 약제효과와 관련이확실치 않아 아직까지 약제에 대한 종양 표지자(biomarker)가 확실히 규명되어 있지 않고 예상했던것보다 단일약제로는 큰 효과가 없어 다른 약제와의 복합제재로의 임상연구가 현재 진행 중입니다.
차세대 타겟으로 가장 중요한 변이인 K-Ras 변이 약물의 개발과정으로, 매우 중요한 타겟입니다. 나중에 따로 [폐암의 이해] 시리즈에 넣을려고 하는 부분입니다. 다소 복잡합니다. |
http://m.blog.naver.com/colus3th/220214270329
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